Hiperplasia adrenal congênita

Hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um grupo de síndromes caracterizadas por defeitos hereditários em passos enzimáticos na biossíntese do cortisol. São desordens genéticas de transmissão autossômica recessiva. O decréscimo da produção de cortisol leva a um aumento do ACTH, estimulando a produção de esteróides adrenais. As manifestações clínicas refletem uma ou mais das seguintes condições: diminuição da síntese de cortisol; diminuição da síntese de aldosterona; síntese excessiva de precursores esteróides devido ao estímulo do ACTH, o que pode resultar em aumento dos hormônios androgênicos (com conseqüente virilização) e de desoxicorticosterona, um mineralocorticóide (com conseqüente desenvolvimento de hipertensão). O defeito enzimático mais comum, responsável por 90% dos casos, é a deficiência de CYP21A2 (ou 21-hidroxilase), responsável pela conversão de 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol. O segundo defeito mais comum, responsável por 5% a 8% dos casos de HAC2, é a deficiência de CYP11B1. Esta deficiência resulta na diminuição da conversão de 11-desoxicortisol e 11-desoxicorticosterona para cortisol e corticosterona, respectivamente.

A incidência de HAC é estimada em 1:14.200 nascidos vivos, com estudos variando de acordo com o grupo étnico estudado de 1:28.000 até mesmo 1:1003-8. A incidência de carreadores heterozigóticos assintomática é de 1:60-804.

As síndromes clínicas decorrentes da deficiência de CYP21A2 relacionam-se à intensidade da deficiência enzimática e podem ser divididas em três grandes formas:
• Forma virilizante simples: recém-nascidos que apresentem somente sinais de excesso de androgênio. Crianças do sexo feminino afetadas apresentam pseudohermafroditismo; os fetos podem apresentar aumento do clitóris, fusão labial e formação de seio urogenital em decorrência de hiperandrogenismo intra-útero. Genitália externa completamente virilizada pode ocorrer. Meninos afetados têm o desenvolvimento sexual normal dependendo o diagnóstico neonatal de rastreamento. O crescimento linear está aumentado, porém ocorre fechamento precoce das epífises ósseas, com altura final diminuída1,10,11. Assim os indivíduos afetados são crianças altas que tornam-se adultos baixos;
• Forma perdedora de sal: mais de 2/3 das crianças apresentam esta forma. Nestes pacientes, a secreção de aldosterona está diminuída, resultando em hipotensão, depleção de volume, hiponatremia, hipercalemia e aumento da atividade da renina plasmática. Tais achados são comumente aparentes já nas primeiras duas semanas de vida;
• Não-clássica ou de início tardio: a maioria dos indivíduos é assintomática. Algumas crianças não apresentam virilização ou apresentam manifestações de androgenismo tardiamente. As meninas podem apresentar aumento clitoridiano, crescimento precoce de pêlos púbicos e acne; os meninos, aumento do pênis e dos músculos. Na adolescência, as meninas podem ter diminuição do desenvolvimento das glândulas mamárias. Em mulheres, as altas concentrações de androgênio e progesterona resultam em inibição da função hipotalâmica-pituitária-gonadal, causando ciclos menstruais anovulatórios ou amenorréia e hirsutismo, clinicamente indiferenciáveis da síndrome de ovários policísticos. Meninos afetados não apresentam nenhuma manifestação ou, ocasionalmente, apresentam massa testicular. A maioria destes homens é fértil, ocorrendo oligospermia e infertilidade em poucos.

As manifestações clínicas da deficiência de CYP11B1 são decorrentes do excesso de androgênios adrenais e da ação miniralocorticóide da 11-desoxicorticosterona. Em neonatos, os sinais de virilização podem manifestar-se por genitália ambígua em meninas e aumento do pênis em meninos. Na infância e adolescência, a manifestação pode ser puberdade precoce e acne em meninos e hirsutismo e irregularidades menstruais em meninas. A deficiência de CYP11B1 de início tardio assemelha-se à deficiência de CYP21A22,14. Os efeitos mineralocorticóides, manifestados por hipertensão e hipocalemia, podem diferenciar a deficiência de CYP11B1 da CYP21A2, embora pacientes com deficiência de CYP11B1 possam ser normotensos